Pintura de formato vertical que muestra una figura masculina arrodillada, semidesnuda, ante una mesa sobre la que hay una cruz de madera, un libro, un tintero y una calavera. Apoya su mano izquierda sobre la calavera y con la derecha agarra una piedra con la que golpea su pecho. Bajo la mesa el capelo cardenalicio y el león.
En el muro, un anaquel con libros y una redoma, los lentes y un reloj de arena. Por el ángulo superior derecho, asoma la trompeta del Juicio Final, y en la izquierdo, un cortinaje rojo.
La composición debió de gozar de considerable éxito, pues se conocen varias versiones de muy diversa calidad y con ligeras variantes de detalles.

Son varias las versiones que se conservan de Tristán representando a San Jerónimo, como penitente y en su estudio, algo que no había sido habitual en la pintura. Hasta la Contrarreforma católica, que tanto exaltará la actitud penitencial de los santos (como se sabe, como respuesta a la negación del Sacramento de la Penitencia por parte de los protestantes) lo habitual había sido representar al exégeta Jerónimo como intelectual en su studiorum investigando y traduciendo los Libros Sagrados. Como decimos, la Contrarreforma unió ambas iconografías.

La versión de más calidad es la conservada en el convento de las jerónimas de San Pablo, en Toledo, con un espléndido estudio anatómico en la figura del santo. Por el contrario, la versión del Museo del Greco presenta un débil dibujo en la representación anatómica de las piernas.