San Antonio Abad, ya anciano, aparece meditando en un tronco de árbol seco. Tanto éste como el agua en primer plano y la rica vegetación del fondo evocan el desierto en que el santo ermitaño permanece veinte años en soledad, ya que, para la época, el desierto no era un lugar falto de vida, sino solitario, poblado en este caso por los demonios que se aprestan a tentar a San Antonio. El Bosco los incluye en esta obra casi como atributos identificativos del santo, como también lo son los habituales: el hábito pardo con la tau y el cerdo situado junto a él.

Rematada en origen en arco de medio punto. Es obra de madurez y autógrafa, de gran calidad técnica y difícil de fechar con exactitud. Felipe II la envía a El Escorial, de donde ingresa en el Museo del Prado.