San Jerónimo, con hábito rojo, está sentado delante de una mesa, señalando la calavera, su atributo habitual, que ilustra las reflexiones del santo sobre la vanidad de la vida. Sobre el atril hay un libro abierto por una página que muestra el Juicio Final, en alusión a las meditaciones sobre el fin de la existencia terrena por parte del santo.

Desde el siglo XV San Jerónimo se convierte en patrón de los hombres de letras y, junto a su imagen de penitente en el desierto, también se le representa en el estudio, en su condición de intelectual.

Reymerswaele muestra al santo dirigiendo al espectador una mirada inquisitiva, envejecido y excesivamente delgado, con los gestos forzados y las formas exageradas de las manos, características habituales en su manera de pintar las figuras.