María amamanta al Niño en primer plano. El atillo, el cesto y la jarra a sus pies aluden a la peregrinación de la Sagrada Familia a Egipto. San José aparece representado a la izquierda con un cántaro de leche. Distribuidos en el paisaje aparecen episodios relacionados con la Huida: la matanza de los inocentes, el milagro del campo de trigo y la destrucción de los ídolos de Heliópolis.

La idea de combinar la imagen de devoción de la Virgen con Niño, en primer plano, con la Huida a Egipto procede de maestros flamencos anteriores, como Gerard David.

El paisaje ampliamente desarrollado al elevar la línea del horizonte, denota la mano de Patinir, aunque carece de la habitual presencia de riscos. El pintor concibe la composición como una sucesión de planos horizontales escalonados en profundidad, que, unidos a las verticales que dibujan los árboles otorgan al conjunto una sensación de serenidad y calma, mayores que las que suelen mostrar las pinturas de Patinir.

Considerada obra de madurez del autor, perteneció a Felipe II, quien en 1593 la envió a El Escorial.