Santa Cecilia se asocia desde el XV a la música. Aquí aparece tocando el clavicordio, instrumento con el que habitualmente se la representa en las obras del Renacimiento. Tres ángeles cantores acompañan a la santa.
Coxie refleja en el lienzo su conocimiento de la obra de Rafael y de sus seguidores, fruto del viaje que realizó a Roma entre 1530 y 1539. Esta influencia se aprecia en la dulzura del tratamiento del rostro de Santa Cecilia y en la ambientación elegante de la obra.
Como pintor de corte de Felipe II, fue muy estimado por este Rey, quien pagó esta pintura en 1569. Fue enviada en 1574 a la Iglesia Vieja de El Escorial e ingresó en el Museo del Prado en 1839.
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